ヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害剤

ヒストンのリジン残基のメチル化はクロマチンドメインの組織化と遺伝子発現の制御において重要な役割を果たしています。哺乳類のヒストンリジンメチル基転移酵素 (HKMTs)の中で、G9aとG9a様タンパク質 (GLP)はヒストンH3の9残基目のリジンにおけるモノおよびジメチル化 (それぞれH3K9me1と H3K9me2)の主要酵素で、大部分がG9a–GLPヘテロ複合体として存在します¹⁾。
BIX 01294 (1)はGLP や G9a HKMT^2,3)、オンコ蛋白質によるH3K36メチル化⁴⁾を阻害します (下表)。阻害は1がGLPの基質ペプチド溝に結合することによって起こります³⁾。 　
1はc-MycとSOX2を使用することなく、マウスの胚性線維芽細胞や胎児性神経前駆細胞を人工多能性幹細胞への再プログラミングの効率を向上させます^5,6)。

文献

• 1) H3K9 methyltransferase G9a and the related molecule GLP
• Y. Shinkai, M. Tachibana, Gene Dev. 2011, 25, 781.
• 2) Reversal of H3K9me2 by a Small-Molecule Inhibitor for the G9a Histone Methyltransferase
• S. Kubicek, R. J. O’Sullivan, E. M. August, E. R. Hickey, Q. Zhang, M. L. Teodoro, S. Rea, K. Mechtler, J. A. Kowalski, C. A. Homon, T. A. Kelly, T. Jenuwein, Mol. Cell 2007, 25, 473.
• 3) Structural basis for G9a-like protein lysine methyltransferase inhibition by BIX-01294
• Y. Chang, X. Zhang, J. R. Horton, A. K. Upadhyay, A. Spannhoff, J. Liu, J. P. Snyder, M. T. Bedford, X. Cheng, Nat. Struct. Mol. Biol. 2009, 16, 312.
• 4) BIX-01294 inhibits oncoproteins NSD1, NSD2, and NSD3
• M. Morishita, D. E. H. F. Mevius, Y. Shen, S. Zhao, E. di Luccio, Med. Chem. Res. 2017, 26, 2038.
• 5) Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic Fibroblasts by Oct4 and Klf4 with Small-Molecule Compounds
• Y. Shi, C. Desponts, J. T. Do, H. S. Hahm, H. R. Schöler, S. Ding, Cell Stem Cell 2008, 3, 568.
• 6) A Combined Chemical and Genetic Approach for the Generation of Induced Pluripotent Stem Cells
• Y. Shi, J. T. Do, C. Desponts, H. S. Hahm, H. R. Schöler, S. Ding, Cell Stem Cell 2008, 2, 525.

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