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創薬研究用小員環ビルディングブロック
No.180(2019/04発行)
医薬品開発においてクロスカップリング反応は膨大な数のライブラリーの構築やリード最適化における誘導体化に寄与してきましたが，結果として多くの平面性の高い候補化合物の輩出に繋がりました。一方で，臨床試験において平面性の高い化合物のドロップ率が高いことが報告されおり1)，その理由として前臨床段階にて予測不能であった，平面性による難水溶性に起因する好ましくない体内動態や毒性が推測されています。そのため，候補化合物のsp3性の重要性が強調されています。オキセタンやアゼチジンを含むスピロビルディングブロック（1,2）2,3)はそれぞれモルホリン，ピペラジンの，ビシクロ[1.1.1]ペンタンやキュバンを含むビルディングブロック（3,4,5）4,5)はベンゼン環の生物学的等価体とみなすことできます。これらの導入は，sp3性向上による平面性の打破，水溶性改善，3次元的な置換基伸長が期待できます。
文献
- 1)Escape from flatland: Increasing saturation as an approach to improving clinical success
- 2)Spirocyclic oxetanes: Synthesis and properties
- 3)2,6-Diazaspiro[3.3]heptanes: Synthesis and application in Pd-catalyzed aryl amination reactions
- 4)Strain-release heteroatom functionalization: Development, scope, and stereospecificity
- 5)Cubanes in medicinal chemistry
- 6)Discovery of (3-(4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ylmethyl)phenoxy)azetidin-1-yl)(5-(4-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)methanone (AZD1979), a melanin concentrating hormone receptor 1 (MCHr1) antagonist with favorable physicochemical properties
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