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ケムステ記事ピックアップ — 重医薬品（重水素化医薬品、heavy drug）
重医薬品（重水素化医薬品, heavy drug）とは重水素(2H, D)で標識された医薬品のことを指します1)。医薬分子で代謝を受ける部位のC−H結合を、より安定なC−D結合に置換することで代謝を遅らせることができます。薬が安定して効く時間が延びるため、薬をのむ回数を減らし、副作用も抑えることができます。そのため、患者に負担をかけない、安全な治療法を提供できます。
薬の成分は体内でさまざまな効果を発揮しますが、肝臓などで徐々に分解されて効果が薄まっていきます。効果を維持するために薬をたくさん飲めば、コストもかかる上に副作用のリスクも高くなります。しかも肝臓などでの分解には個人差があるため、副作用をコントロールするために患者一人一人に合わせて投与量を調節する必要がある場合があります。この問題を解決する一つの戦略が医薬品の重水素化です。
重水素化された有機物質に含まれる炭素−重水素結合（C−D結合）は、通常の水素化合物に含まれるC−H結合より化学結合が強いです。そのため、代謝部位にC−D結合を導入すれば、薬が体内で分解される際に通常よりも時間がかかります。つまり、通常の医薬品と同じ効果が、通常よりも安定して長く続きます。そのため医者や患者にとって薬を飲む量や回数を減らし、副作用をコントロールしやすくなるというメリットがあります（図1）。重水素化は単純に代謝を遅くするだけでなく、代謝経路を変更するための戦略として利用されることもあります。
2017年に重水素化した医薬品 deutetrabenazine（ハンチントン舞踏病における不随意運動の抑制）が、アメリカFDA（Food and Drug Administration）に初めて認可されました（図2）2)。この薬はtetrabenazineに含まれる二つのメチル基を重水素化したものです。
![Deutetrabenazine [AustedoR, SD-809]](https://www.tcichemicals.com/assets/cms-images/ChemStation_heavy-drug_03.png)
deutetrabenazineはまずカルボニル基がアルコールへと代謝されます（図3左）。このアルコールは活性代謝物です。さらにシトクローム P450 (CYP 2D6)によってメトキシ基が脱メチル化されます（図3右）。脱メチル化体はいずれも不活性であるため、この脱メチル化によって薬効が失われてしまいます。
![P450 [CYP 2D6]](https://www.tcichemicals.com/assets/cms-images/ChemStation_heavy-drug_04.png)
P450による脱メチル化は水素引き抜きによって進行します。メチル基の重水素化は、この脱メチル化を速度論的重水素同位体効果（KDIE）によって遅くすることで、薬効の持続に寄与します。例えば肝ミクロソーム（P450）によるアニソール（メトキシベンゼン）の脱メチル化反応（図4）では、重水素化アニソールの脱メチル化が5−8倍遅いと報告されています3)。
2021年には中国で重医薬品 donafenibが認可されました（抗がん剤、キナーゼ阻害剤, 図5）4)。この薬はsorafenibに含まれるメチル基を重水素化したものです。2022年時点においては、各国で臨床試験に入っている重医薬品が複数存在します。
参考文献
- 1) Applications of Deuterium in Medicinal Chemistry
- 2) Review of deutetrabenazine: a novel treatment for chorea associated with Huntington's disease
- 3) Model systems for cytochrome P450 dependent mono-oxygenases. Part 2. Kinetic isotope effects for the oxidative demethylation of anisole and [Me-2H3]anisole by cytochrome P450 dependent mono-oxygenases and model systems
- 4) Donafenib Versus Sorafenib in First-Line Treatment of Unresectable or Metastatic Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Open-Label, Parallel-Controlled Phase II-III Trial
関連リンク
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