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芳香族化合物と脂肪族化合物の炭素-炭素結合反応 (C(sp2)-C(sp3)クロスカップリング反応)は、脂肪族化合物のβ-水素脱離やトランスメタル化がボトルネックでした。近年、可視光レドックス触媒と、ニッケル等の遷移金属触媒を組み合わせることで、従来の手法では難しかったC(sp2)-C(sp3)クロスカップリング反応が多数報告されています1,2)。また、ハロゲン化物等の求電子剤どうしの還元的クロス求電子剤カップリング (Reductive Cross-Electrophile Coupling, CEC)によっても、(ヘテロ)芳香族化合物にアルキル基を再現性良く導入できるようになってきています。このような反応では脂肪族のカップリングパートナーとして、アルキルハライド3-6)、アルキルカルボン酸7-10)、アルキルアミン11,12) を利用できます。これらの化合物は、有機亜鉛試薬、Grignard試薬、有機ホウ素試薬と比較して、購入可能なものが圧倒的に多いことが特徴です。また、価格・安定性・安全性・取り扱い易さの観点からも有機金属試薬と比べ多くの利点があります。
有機金属試薬 | ハライド・カルボン酸・アミン |
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以下に、アルキルハライド、アルキルカルボン酸、アルキルアミンをカップリングパートナーとして用いたC(sp2)-C(sp3)クロスカップリングの代表的な反応例を示します 。なお、詳しい反応条件については引用文献を参照してください。
還元的クロス求電子剤カップリング (Reductive Cross-Electrophile Coupling, CEC)
還元的クロス求電子剤カップリングは、還元剤共存下でのニッケル触媒によるアリールハライドとアルキルハライドとのクロスカップリング反応です。イリジウム可視光レドックス触媒を用いる系と、亜鉛等の金属粉を用いる系があります。
X | Y | 使用する試薬および条件 | 文献 |
---|---|---|---|
Cl | Cl (1級アルキルクロリド, 2級アルキルクロリド) | Ir[(ppy)2(dtbbpy)]PF6 [D4887] (cat.), NiCl2(DME) [N1051] (cat.), 2,2’-Biimidazole [B2487] (cat.), N-(Adamantan-1-yl)-1,1,1,3,3,3-hexamethyl-2-(trimethylsilyl)trisilan-2-amine [A3462], TMG [T0148], DMA / tert-Amyl alcohol, 34W blue LED, 55 °C | 3) |
Br | Br (1級アルキルブロミド, 2級アルキルブロミド) | Ir[(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6 [D5817] (cat.), NiCl2(DME) [N1051] (cat.), dtbbpy [D3134] (cat.), TTMSS [T1463], Na2CO3 [S0560], DME, 34W blue LED, 25 °C | 4) |
Br | Br (1級アルキルブロミド, 2級アルキルブロミド) | NiCl2(DME) [N1051] (cat.), PyBCam·2HCl [P3015] (cat.), Zn [Z0015], TFA [T0431], NaI [S0564], DMA, 60 °C | 5) |
Cl | Cl (1級アルキルクロリド, 2級アルキルクロリド) | NiBr2(DME) [N1298] (cat.) or NiI2·xH2O (cat.), PyBCamCN [D6070] (cat.), Zn [Z0015], LiCl [L0204], NMP, 80 °C | 6) |
脱炭酸クロスカップリング
脱炭酸クロスカップリングは、アリールハライドとアルキルカルボン酸のクロスカップリング反応です。アルキルカルボン酸でα位にヘテロ原子をもたないものを用いた場合収率が低下しますが、フタルイミド [P0402]を添加する方法8)やN-ヒドロキシフタルイミド [H0395]で活性化する方法10)も報告されています。また、炭素-炭素結合だけではなく、炭素-窒素結合反応も開発されています9)。この反応を利用すれば、インダゾール等の含窒素芳香族化合物のN-アルキル化やアミドのN-モノアルキル化が可能です。
X | R2-COOH | 使用する試薬および条件 | 文献 |
---|---|---|---|
Br | α-ヘテロ原子置換カルボン酸 | Ir[(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6 [D5817] (cat.), NiCl2(DME) [N1051] (cat.), dtbbpy [C2160] (cat.), Cs2CO3 [A3462], DMF, 26W CFL light, 23 °C | 7) |
Br | 1級アルキルカルボン酸, 2級アルキルカルボン酸 | Ir[(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6 [D5817] (cat.), NiCl2(DME) [N1051] (cat.), dtbbpy [D3134] (cat.), Phthalimide [T1463], BTMG [B6052], DME, 34W blue LED, 25 °C | 8) |
I, Br | 3級アルキルカルボン酸 | N-Hydroxyphthalimide [H0395] (cat.), NiBr2(DME) [N1298] (cat.), tBuBpyBCamCN [C3803] (cat.), Zn [Z0015], DMA, rt | 10) |
N-H | R2-COOH | 使用する試薬および条件 | 文献 |
---|---|---|---|
アザアレーン | 1級アルキルカルボン酸, 2級アルキルカルボン酸 | Ir[(FMeppy)2(dtbbpy)]PF6 [B6258] (cat.), CuTC [C2312] (cat.), Bathophenanthroline [B6258] (cat.), Iodomesitylene Diacetate [I0479], Dioxane, blue LED, rt | 9) |
脱アミンクロスカップリング (C-N結合活性化反応)
C-N結合活性化によるC(sp2)-C(sp3)クロスカップリングは、アルキルアミンを反応前にピリリウム塩 [T3968]でピリジニウム塩 (Katritzky塩)として活性化させて実施します11)。Katritzky塩を用いる手法は、1級および2級アルキル基の導入に適用できます。一方、嵩高い3級アルキル基は、対応する3級アルキルアミンを2,4,6-トリメトキシベンズアルデヒド [T2651]で電子豊富イミンとして活性化することで導入できます12)。この反応では、イリジウム可視光レドックス触媒が用いられます。
X | R2-NH2 | 使用する試薬および条件 | 文献 |
---|---|---|---|
Br | 1級アルキルアミン, 2級アルキルアミン | NiCl2(DME) [N1051] (cat.), diOMebpy [D3886] (cat.), Mn, 2,4,6-Triphenylpyrylium Tetrafluoroborate [T3968], MgCl2, NMP, 80°C | 11) |
Br | 3級アルキルアミン | Ir[(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6 [D5817] (cat.), Ni(TMHD)2 (cat.), 2,4,6-Trimethoxybenzaldehyde [T2651], TBAC [T0055], K2HPO4, DMSO, rt | 12) |
使用試薬
イリジウム錯体
ニッケル触媒および銅触媒
配位子
- D3134
- 4,4'-Di-tert-butyl-2,2'-bipyridyl (= dtbbpy)
- D3886
- 4,4'-Dimethoxy-2,2'-bipyridyl (= diOMebpy)
- B2487
- 2,2'-Biimidazole
- D0905
- Bathophenanthroline
- C3803
- 4,4'-Di-tert-Butyl-N-cyano[2,2'-bipyridine]-6-carboximidamide (= tBuBpyCamCN)
- P3015
- Pyridine-2,6-dicarboximidamide Dihydrochloride (= PyBCam·HCl)
- D6070
- N2,N6-Dicyanopyridine-2,6-bis(carboximidamide) (= PyBCamCN)
活性化剤および塩基
シラン試薬および還元剤
ビルディングブロック
ビルディングブロックの製品数は膨大なので、理想的なビルディングブロックを見つけることは容易ではありません。構造活性相関研究で候補化合物に組み込むアルキル基が不適切な場合、開発の進展に伴い、分子量や脂溶性の増加が併発します。その結果、開発後期に経口吸収性が低下したり、オフターゲット効果が引き起こされたりすることで、開発中止のリスクも生じます。
理想的なビルディングブロックの指標として、計算可能な物性値をベースとしたRule of 2が提唱されました13)。Rule of 2では、分子量が200以下、オクタノール-水分配係数 (logP)が2以下、水素結合ドナー (HBD)が2以下、水素結合アクセプター (HBA)が4以下を満たす化合物が良いビルディングブロックとされています。TCIが提供するビルディングブロック製品にRule of 2を適用し、C(sp2)-C(sp3)クロスカップリングに利用でき得るビルディングブロックを抽出しました。官能基を除いたコア骨格がRule of 2を満たすビルディングブロックについて、SDFファイルをご用意しました。製品の比較・検討にお役立てください。
反応 | ビルディングブロック | SDFファイル | |
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還元的クロス求電子剤カップリング | アルキルヨージド (25製品) | ダウンロード | |
アルキルブロミド (169製品) | ダウンロード | ||
アルキルクロリド (174製品) | ダウンロード | ||
脱炭酸クロスカップリング | アルキルカルボン酸 (185製品) | ダウンロード | |
脱アミンクロスカップリング | アルキルアミン (227製品) | ダウンロード |
C(sp2)-C(sp3)クロスカップリングで導入でき得る、465種類の骨格の物性パラメータの平均値の表およびヒストグラムを以下に示します。PMI(主慣性モーメント)プロットは骨格の3次元性を可視化する手法の一つとして知られています14)。プロットされる位置が右上に近付くほど、骨格の形状が球状に近くなります。
物性パラメータ | 計算値 | Rule of 2に基づく理想値 |
---|---|---|
分子量 (MW) | 115.61±36.02 | < 200 |
MolLogP | 1.13±0.66 | < 2 |
sp3炭素の割合 (Fsp3) | 0.66±0.33 | ─ |
回転可能結合数 (RBC) | 1.48±1.47 | ─ |
水素結合アクセプター (HBA) | 1.77±1.03 | ≤ 4 |
水素結合ドナー (HBD) | 0.43±0.65 | ≤ 2 |
トポロジカル極性表面積 (TPSA) | 24.67±15.68 | ─ |
引用文献
- 1) Metallaphotoredox: The Merger of Photoredox and Transition Metal Catalysis
- 2) Expanding the Medicinal Chemist Toolbox: Comparing Seven C(sp2)−C(sp3) Cross-Coupling Methods by Library Synthesis
- 3) Cross-Electrophile Coupling of Unactivated Alkyl Chlorides
- 4) Silyl Radical Activation of Alkyl Halides in Metallaphotoredox Catalysis: A Unique Pathway for Cross-Electrophile Coupling
- 5) Coupling of Challenging Heteroaryl Halides with Alkyl Halides via Nickel-Catalyzed Cross-Electrophile Coupling
- 6) Nickel-Catalyzed Cross-Electrophile Coupling of Aryl Chlorides with Primary Alkyl Chlorides
- 7) Merging photoredox with nickel catalysis: Coupling of α-carboxyl sp3-carbons with aryl halides
- 8) Accelerating reaction generality and mechanistic insight through additive mapping
- 9) Decarboxylative sp3 C-N coupling via dual copper and photoredox catalysis
- 10) Control of Redox-Active Ester Reactivity Enables a General Cross-Electrophile Approach to Access Arylated Strained Rings
- 11) Deaminative Reductive Cross-Electrophile Couplings of Alkylpyridinium Salts and Aryl Bromides
- 12) Photoredox-Catalyzed Deaminative Alkylation via C-N Bond Activation of Primary Amines
- 13) Designing novel building blocks is an overlooked strategy to improve compound quality
- 14) Molecular Shape Diversity of Combinatorial Libraries: A Prerequisite for Broad Bioactivity