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TCI反応実例：ジクロロテトラジンの非対称官能基化

3,6-ジクロロテトラジンの段階的なアミノ化と鈴木-宮浦カップリングによる、非対称に官能基化されたテトラジン化合物の合成法を紹介します。

使用した化学品

• 3,6-Dichloro-1,2,4,5-tetrazine [D5732]
• Butylamine [B0707]
• N,N-Diisopropylethylamine [D1599]
• tert-Butyl Methyl Ether (= MTBE) [B0991]
• 4-Methylphenylboronic Acid [M1126]
• [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) Dichloride Dichloromethane Adduct (= Pd(dppf)Cl₂·DCM) [B2064]
• Potassium Carbonate [P1748]
• Toluene

実施手順

第一工程：3,6-ジクロロ-1,2,4,5-テトラジン (0.50 g, 3.2 mmol)のMTBE (15 mL)溶液を氷冷下で攪拌しながらN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.42 g, 3.2 mmol)を注加し、続けてブチルアミン (0.24 g, 3.2 mmol)のMTBE (2 mL)溶液を滴下した。反応溶液を室温まで放冷させながら終夜撹拌した後、室温にて再度N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.42 g, 3.2 mmol)を注加し、続けてブチルアミン (0.24 g, 3.2 mmol)のMTBE (2 mL)溶液を滴下しさらに室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン= 1:15)で精製することで化合物1 (0.45 g，収率74%)が橙色固体として得られた。
第二工程：窒素置換を行ったトルエン (2.5 mL)/水 (0.5 mL)の混合溶媒中に窒素雰囲気下、化合物1 (0.20 g，1.1 mmol)，4-メチルフェニルボロン酸 (0.17 g, 1.3 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン付加物 (44 mg, 0.053 mmol)、炭酸カリウム (0.44 g, 3.2 mmol)を加え、反応容器を密栓して100 °Cで終夜加熱攪拌を行った。反応液を室温まで放冷した後、ジクロロメタンで希釈した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン= 1:10)で精製することで化合物2 (84 mg，収率32%)が赤色固体として得られた。

実施者コメント

第一工程、第二工程共に反応溶液はLCでモニタリングした。

分析データ

N-ブチル-6-(p-トルイル)-1,2,4,5-テトラジン-3-アミン (化合物2)

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃); δ 8.28 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.33 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 5.80-5.66 (brs, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H), 0.99 (t, 3H, J = 7.4 Hz).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃); δ 161.5, 160.3, 130.2, 129.8, 126.3, 41.3, 31.4, 21.6, 20.2, 13.9.

先行文献

• Preparation of Unsymmetrical 1,2,4,5-Tetrazines via a Mild Suzuki Cross-Coupling Reaction
• • A. M. Bender, T. C. Chopko, T. M. Bridges, C. W. Lingsley, Org. Lett. 2017, 19, 5693.