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TCI反応実例：DCCとHOBtを用いた縮合反応

縮合剤のDCCと、活性化剤のHOBtを用いたアミド化をご紹介します。
DCC (Granulated)（製品コード：D4876）は粒状のDCCで、従来品より秤量しやすく、扱いも容易です。

使用した化学品

• N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-leucine Monohydrate [B1187]
• L-Phenylalanine Methyl Ester Hydrochloride [P1278]
• N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide (= DCC) (Granulated) [D4876]
• N,N-Diisopropylethylamine [D1599]
• 1-Hydroxybenzotriazole Monohydrate (= HOBt·H₂O) [H0468]
• Acetonitrile

実施手順

N-Boc-L-ロイシン一水和物(2.49 g, 10.0 mmol)とL-フェニルアラニンメチル塩酸塩(2.16 g, 10.0 mmol)のアセトニトリル(46 mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.59 g, 20.0 mmol)とHOBt·H₂O (1.53 g, 10.0 mmol)を室温で加えた。溶液を0 °Cに冷却し、撹拌しながらアセトニトリル(7 mL)に溶解させたDCC (粒状) (2.06 g, 10.0 mmol)を加えた。反応液を0 °Cで1時間撹拌後、室温で3時間撹拌した。析出した1,3-ジシクロヘキシル尿素をろ別後、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(75 mL)に溶解し、分液漏斗中で0.33 mol/Lクエン酸水溶液(50 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL，2回)、水(50 mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン= 1:3)で精製すると、 Boc-Leu-Phe-OMe (3.42 g，収率87%)が白色結晶として得られた。

実施者コメント

反応溶液はTLC (ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 1, Rf = 0.30)とGCでモニタリングした。 DCCは融解するのを避けるため、秤量を手早く行った。 DCCによるかぶれを防ぐため、適切な保護具を装着してドラフト内で作業を行った。

分析データ

Boc-Leu-Phe-OMe

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃); δ 7.28–7.19 (m, 3H), 7.08 (brd, 2H, J = 7.2 Hz), 6.51 (d, 1H,J = 8.0 Hz), 4.85–4.80 (m, 2H), 4.12–4.07 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.15–3.03 (m, 2H), 1.66–1.57 (m, 2H), 1.41　(brs, 10H), 0.89 (t, 6H, J = 6.0 Hz).

¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃); δ 172.1, 171.6, 155.4, 135.7, 129.2, 128.5, 127.1, 80.0, 53.1, 52.2, 41.2, 37.9, 28.2, 24.6, 22.8, 21.9.

先行文献

• 17α-Ethynylestradiol Peptide Labeling by ‘Click’ Chemistry
  • O. I. Bol'shakov, I. O. Lebedyeva, A. R. Katritzky, Synthesis 2012, 44, 2926.

その他の参考文献

• Synthesis of Natural and Unnatural Cyclooligomeric Depsipeptides Enabled by Flow Chemistry
  • D. Lücke, T. Dalton, S. V. Ley, Z. E. Wilson, Chem. Eur. J. 2016, 22, 4206.